垃圾DNA中发现自闭症的新病因
2020-03-12 

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导致疾病的DNA中的许多突变不在实际基因中,而是位于曾被认为是垃圾的99%的基因组中。尽管科学家们最近已经明白,这些巨大的DNA片段确实发挥了关键作用,但迄今为止,大规模地破译这些影响是不可能的。

研究人员利用人工智能技术证明,所谓的垃圾DNA突变可导致自闭症。该研究于5月27日在Nature Genetics上发表,是第一个将此类突变与神经发育状况联系起来的研究。

利用人工智能,普林斯顿大学领导的团队已经解释了这种突变对自闭症患者的功能影响。研究人员认为,这种强有力的方法通常适用于发现任何疾病的遗传贡献。

该研究由Olga Troyanskaya与Robert Darnell合作领导。Troyanskaya是在基因组学副主任熨斗研究所的中心计算生物学在纽约市(CCB)和普林斯顿大学计算机科学系教授。Darnell是洛克菲勒大学的Robert和Harriet Heilbrunn癌症生物学教授,也是Howard Hughes医学研究所的研究员。

研究人员于5月27日在Nature Genetics期刊上发表文章,分析了1790个家庭的基因组,其中一个孩子患有孤独症谱系障碍,但其他成员则没有。该方法在120,000个突变中进行分类,以找到那些影响自闭症患者基因行为的突变。虽然结果没有揭示自闭症病例的确切原因,但它们揭示了研究人员研究的数千种可能的贡献者。

他们的团队使用机器学习来分析1,790名自闭症患者及其未受影响的父母和兄弟姐妹的全基因组。这些人没有自闭症的家族史,这意味着他们病情的遗传原因可能是自发突变而不是遗传突变。

以前的许多研究都集中在识别基因本身的突变上。基因本质上是制造构建和控制身体的许多蛋白质的说明。基因突变导致突变的蛋白质,其功能被破坏。然而,其他类型的突变会破坏基因的调控方式。这些区域的突变不会影响基因的产生,而是产生何时和产生多少。

该分析预测了基因组部分中不编码蛋白质的遗传突变的分枝,这些区域经常被误认为是垃圾DNA。与非编码突变相关的自闭症病例的数量与禁用基因功能的蛋白质编码突变相关的病例数相当。

研究人员说,到目前为止,不可能在整个基因组中查找调控基因的DNA片段,并预测这种调节DNA中的突变可能如何导致复杂疾病。该研究首次证明调节DNA突变可导致复杂疾病。

Troyanskaya说,这项工作的意义超越了自闭症。这是第一次明确证实非遗传性非编码突变导致任何复杂的人类疾病或病症。

这种方法为任何疾病的分析提供了一个框架,计算机科学和基因组学教授,该研究的高级作者Olga Troyanskaya说。该方法可能特别有助于神经系统疾病,癌症,心脏病和许多其他无法确定遗传原因的努力。

研究报告的共同作者,CCB和普林斯顿的Jian Zhou说,科学家可以应用新研究中使用的相同技术来探索非编码突变在癌症和心脏病等疾病中的作用。这使人们对不仅是自闭症,而且还有许多人类疾病的原因有了新的认识。

这改变了我们思考这些疾病可能原因所需的方式,Troyanskaya说,她也是纽约西蒙斯基金会熨斗研究所基因组学副主任,领导了一组合着者。

只有1%到2%的人类基因组由编码制造蛋白质蓝图的基因组成。这些蛋白质在我们的身体中执行任务,例如调节血糖水平,对抗感染和在细胞之间发送通信。然而,我们基因组的另外98%不是基因死重。非编码区有助于调节基因何时何地产生蛋白质。

该团队还包括由洛克菲勒大学的神经科学家Robert Darnell领导的小组。本文的第一作者是Jian Zhou和Christopher Park,他们在普林斯顿大学获得博士学位,现在正在访问Lewis-Sigler综合基因组学研究所的合作者和Flatiron研究所的研究人员,以及普林斯顿Lewis-Sigler研究所的Chandra Theesfeld。用于整合基因组学。

在没有自闭症家族史的个体中,蛋白质编码区域的突变占自闭症病例的最多30%。证据表明,引起自闭症的突变也必须发生在基因组的其他地方。

大多数先前关于疾病遗传基础的研究都集中在20,000个已知基因和调节这些基因的DNA的周围部分。然而,即使是大量的遗传信息也只占人类基因组中32亿个化学对的1%多一点。其他99%传统上被认为是黑暗或垃圾,尽管最近的研究已经开始破坏这一想法。

揭示哪些非编码突变可能导致自闭症是棘手的。单个个体可能具有数十个非编码突变,其中大多数是个体独有的。这使得识别受影响人群中常见突变的传统方法无法实现。

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